Amiodarone 80

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Gli effetti della Amiodarone sulla tiroide Amiodarone è un benzofuranic derivato droga ricca di iodio ampiamente utilizzato per il trattamento di tachiaritmie e, in misura minore, di cardiopatia ischemica. Spesso provoca cambiamenti nel test di funzionalità tiroidea (tipicamente un aumento nel siero T 4 e Rt 3. E una diminuzione nel siero T 3. Concentrazioni), principalmente legati alla inibizione dell'attività 5-deiodinasi, con una conseguente diminuzione della generazione di T 3 da T 4 e una diminuzione della clearance di rT 3. Nel 1418 dei pazienti trattati con Amiodarone, c'è ipotiroidismo manifesto disfunzione della tiroide, tireotossicosi o amiodarone-indotta (AIT) o amiodarone-indotta (EAI). Sia AIT e EAI possono svilupparsi sia in apparentemente normali tiroide o nelle ghiandole con preesistente, anormalità clinicamente silenti. Preesistente Hashimotos tiroidite è un fattore di rischio definito per il verificarsi di epatite autoimmune. La patogenesi di iodio-indotta autoimmune è connesso ad un fallimento per sfuggire al effetto acuto di Wolff-Chaikoff causa di difetti di dell'ormonogenesi tiroide, e, in pazienti con test di autoanticorpi tiroidei positivo, al concomitante Hashimotos tiroidite. AIT è legato principalmente ad un eccesso di sintesi degli ormoni tiroidei iodio-indotta in una ghiandola tiroide anormale (tipo I AIT) o amiodarone legati tiroidite distruttiva (tipo II AIT), ma esistono forme miste di frequente. Trattamento di AIH consiste l - T 4 sostituzione continuando amiodarone alternativa, se possibile, amiodarone può essere interrotto, in particolare in assenza di alterazioni della tiroide, e il corso naturale verso eutiroidismo può essere accelerata da un breve ciclo di trattamento perclorato di potassio. Nel tipo I AIT principale trattamento medico consiste nella somministrazione simultanea di tionamidi e perclorato di potassio, mentre nel tipo II AIT, glucocorticoidi sono l'opzione terapeutica più utile. Forme miste sono meglio trattati con una combinazione di tionamidi, perclorato di potassio, e glucocorticoidi. La terapia con iodio radioattivo di solito non è possibile a causa della scarsa diffusione iodio radioattivo tiroidea, mentre tiroidectomia può essere eseguita nei casi resistenti alla terapia medica, con un leggero aumento del rischio chirurgico. II. Farmacologia di Amiodarone III. Amiodarone ed i test di funzionalità tiroidea A. ipofisi-tiroide durante la terapia con amiodarone B. tiroide citotossicità C. effetto sulla tiroide autoimmunità D. L'interazione di amiodarone e dei suoi metaboliti con i recettori degli ormoni tiroidei E. Amiodarone-indotto disfunzione tiroidea IV. Raccomandazioni per seguenti pazienti trattati con amiodarone Terapia V. Amiodarone e gravidanza AMIODARONE è un farmaco ricca di iodio ampiamente utilizzato per la gestione delle aritmie ventricolari, tachicardia sopraventricolare parossistica, e la fibrillazione atriale e flutter (1). Il farmaco è, in misura minore, impiegato anche per grave insufficienza cardiaca congestizia a causa della sua minima azione inotropo negativo (2). Inoltre, si può ridurre la mortalità cardiaca correlata dopo infarto miocardico (3), anche se quest'ultimo effetto è stato interrogato (4) diminuire le complicanze immediate e tardive di fibrillazione atriale in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca elettiva (5) impedire la ricorrenza di fibrillazione atriale (6) e diminuire la morte aritmia cardiaca quando somministrato ai pazienti al momento dell'arrivo di tecnici medici di emergenza (EMT) (7). Tuttavia, amiodarone ha anche effetti sulla tiroide e altri organi che possono controbilanciare gli effetti benefici sul cuore (8. 9) (Tabella 1). Gli effetti complessi sulla gamma tiroide da anomalie dei test di funzionalità tiroidea di disfunzioni della tiroide palese, sia tireotossicosi o ipotiroidismo (10. 11. 12). Lo scopo di questa rassegna è quello di analizzare la fisiopatologia dei cambiamenti amiodarone indotti in funzione tiroidea e per presentare gli aspetti diagnostici e terapeutici di disfunzione tiroidea amiodarone-indotta. II. Farmacologia di Amiodarone Amiodarone è un derivato benzofuranic la cui formula di struttura molto simile a quella di T 4 (Fig. 1). Esso contiene circa 37 iodio in peso. Poiché circa il 10 della molecola è deiodinated quotidiana, e la manutenzione dose giornaliera del farmaco varia da 200 a 600 mg, circa 721 mg di ioduro sono resi disponibili ogni giorno, con un conseguente notevole aumento dell'escrezione urinaria ioduro (13). Se si considera che l'apporto di iodio giornaliera ottimale è considerata 150200 g (14), trattamento rilasci amiodarone 50 a 100 volte l'eccesso di iodio quotidiana. Inoltre, amiodarone è distribuito in diversi tessuti, compreso il tessuto adiposo, fegato, polmone, e, in misura minore, reni, cuore, muscolo scheletrico, tiroide e cervello (15), da cui viene lentamente rilasciato. Nell'analisi di una varietà di tessuti autoptici, concentrazioni intratiroidei di amiodarone e del suo metabolita, desethylamiodarone (DEA), erano 14 mg / kg e 64 mg / kg, rispettivamente, rispetto al 316 mg / kg e 76 mg / kg nel adiposo tessuti e 391 mg / kg e 2354 mg / kg nel fegato (15). eliminazione terminale emivita media di 52.6 23.7 giorni (SD) per amiodarone e 61,2 31,2 giorni per il DEA in otto pazienti dopo l'interruzione della terapia con amiodarone a lungo termine (15). In un altro studio i media (SD D) emivita di eliminazione erano 40 10 giorni per amiodarone e 57 27 giorni per DEA (16). I risultati sopra spiegano perché, dopo il ritiro amiodarone, farmaco e dei suoi metaboliti siano disponibili per un lungo periodo. Amiodarone è metabolizzato attraverso percorsi differenti, le più importanti sono dealchilazione, che porta alla formazione di DEA (17) (Fig. 1). Circa 6675 di amiodarone viene eliminato attraverso la bile e le feci (13). III. Amiodarone ed i test di funzionalità tiroidea A. ipofisi-tiroide durante la terapia con amiodarone nei tessuti periferici, in particolare il fegato, amiodarone inibisce l'attività di tipo I 5-deiodinase (5-D), che rimuove un atomo di iodio dall'anello esterno di T 4 a generare T 3 e dall'anello esterno di rt 3 per produrre 3,3-diiodotironina (T 2) (18. 19. 20). Questa inibizione dell'attività 5-D può persistere per diversi mesi dopo la sospensione amiodarone (9. 10. 11). Apparentemente, amiodarone non influenza la distribuzione e la rimozione frazionaria di T 3 dal pool di plasma (21). Inoltre, il farmaco inibisce tiroideo ingresso ormone nei tessuti periferici (22). Entrambi i meccanismi contribuiscono a una maggiore concentrazione sierica T 4 e la diminuzione della concentrazione sierica T 3 in soggetti eutiroidei sottoposti a terapia con amiodarone a lungo termine (9. 10. 11. 12). Serum T 4 concentrazioni sono spesso al limite superiore del range normale, ma possono essere aumentati, specialmente nei pazienti trattati con alte dosi giornaliere di farmaco (23). La diminuzione nel siero T 3. a causa della diminuzione della produzione di T 4. e il concomitante aumento nel siero rT 3 concentrazioni, a causa della ridotta clearance, si trovano spesso fin da due settimane dopo l'istituzione della terapia con amiodarone (24 25). L'aumento di siero rT 3 livelli di solito è di gran lunga superiore alla diminuzione nel siero T 3 concentrazioni (17. 23. 26). Infatti, siero T 3 concentrazioni spesso rimangono all'interno della gamma bassa normale. amministrazione Amiodarone è anche associata a cambiamenti dose e tempo-dipendenti in concentrazione sierica di TSH. Con una dose giornaliera di 200400 mg del farmaco, i livelli sierici di TSH sono solitamente normali, anche se un aumento della risposta del TSH al TRH somministrazione endovenosa, è frequente (10). Con dosi più elevate di farmaco, un aumento della concentrazione TSH può verificarsi durante i primi mesi di trattamento, ma questo è generalmente seguita da un ritorno alla normalità (24. 25). Questi cambiamenti nella concentrazione sierica di TSH si ritiene siano legati alle variazioni di tiroide nel siero livelli di ormone amiodarone può anche influenzare direttamente la sintesi e la secrezione di TSH a livello ipofisario (27). L'aumento della concentrazione sierica di TSH può anche derivare dalla inibizione di tipo II 5-D, che converte T 4 a T 3 nell'ipofisi, da una amiodarone o desethylamiodarone (28). Infatti, dopo una dose di carico di amiodarone per infusione endovenosa, TSH è il primo ormone a subire variazioni significative, anche durante il primo giorno di terapia (29). Durante la terapia con amiodarone a lungo termine, i pazienti clinicamente eutiroidei possono mostrare modesti aumenti o riduzioni della concentrazione di TSH sierico, forse riflettendo episodi di ipo o ipertiroidismo subclinico, rispettivamente. La descrizione di cui sopra delle variazioni del test di funzionalità tiroidea che si verificano durante la terapia con amiodarone cronica sottolineare il concetto importante che i test di funzionalità tiroidea standard in pazienti trattati con amiodarone eutiroidei hanno una gamma diversa di quelli osservati nei soggetti eutiroidei non ricevere amiodarone. I valori di riferimento per i test di funzionalità tiroidea in pazienti trattati con amiodarone sono riportati nella tabella 2. B. tiroide citotossicità Oltre agli effetti di cui sopra sulle attività enzimatiche rilevanti per ipofisi-tiroide fisiologia, amiodarone e dei suoi metaboliti hanno anche effetti citotossici sulla tiroide. Chiovato et al. (30) ha riferito che amiodarone ha avuto un effetto citotossico sulle cellule tiroidee (Fig. 2), anche se questo è avvenuto in concentrazione molare inferiore nei follicoli tiroidei umani appena preparati, intrappolano e ioduro organify, che nel ratto cellule FRTL-5, che hanno una pompa di ioduro attivo, ma sono in grado di organify ioduro. In follicoli tiroidei umani, la lisi dei 50 delle cellule tiroidee verificato a concentrazioni di amiodarone (200 mol / litro) molto più basso di ioduro di potassio (30). Metimazolo, che inibisce organificazione ioduro, parzialmente, ma significativamente ridotto gli effetti citotossici di amiodarone nei follicoli tiroidei umani (30). Infine, amiodarone citotossicità è stato anche mostrato in cellule ovariche di criceto cinese, una linea cellulare nonthyroid (30). Questi dati, nel loro insieme, suggeriscono che amiodarone legati citotossicità della tiroide è dovuto principalmente a un effetto diretto del farmaco sulle cellule della tiroide, anche se l'eccesso di ioduro rilasciato da amiodarone può contribuire alla sua azione tossica. DEA, il principale metabolita amiodarone, è ancora più citotossica per cellule tiroidee di amiodarone (31), e la sua concentrazione intratiroideo è superiore a quella del farmaco parentale (15). E 'stato dimostrato recentemente che nelle cellule tiroidee (sia cellule tiroidee primarie e la linea cellulare TAD-2 derivati ​​da cellule tiroidee fetali umane infettate con virus Simian 40), ioduro eccesso apoptosi indotta attraverso un meccanismo p53-indipendente coinvolgono stress ossidativo e associato produzione di specie reattive dell'ossigeno ed un marcato aumento dei livelli di perossidi lipidici (32). Se questi meccanismi contribuiscono a tiroide anomalie istopatologiche amiodarone associata rimane da stabilire. Infine, non è chiaro se nonthyroid anomalie amiodarone indotta sono più comuni nei pazienti con tossicità amiodarone tiroide. Nel ratto, è stato dimostrato che la somministrazione amiodarone è associata a cambiamenti ultrastrutturali indicativi di citotossicità tiroide, che erano distinte da quelle indotte da sola eccesso di iodio (33). Tra questi marcata distorsione di architettura della tiroide, l'apoptosi, necrosi, corpi inclusi, lipofuscinogenesis, l'infiltrazione dei macrofagi, e reticolo endoplasmatico marcatamente dilatati (33) (tabella 3). Questi ultimi dati potrebbero essere compatibili con l'interruzione dei percorsi proteici classificare provocato una forma indotta da farmaci di accumulo malattia reticolo endoplasmatico. Il fatto che amiodarone, essendo amfifilico, si lega fortemente intralysosomal fosfolipidi, rendendoli indigeribili da fosfolipasi, può contribuire a questi cambiamenti subcellulari (34). sono state osservate simili alterazioni subcellulari durante il trattamento amiodarone in altri organi, come il fegato, polmone, cuore, pelle, cornea, e in fibre nervose periferiche e leucociti di sangue (9). L'accumulo di amiodarone nei diversi tessuti e le lunghe emivite terminali di amiodarone e dei suoi metaboliti (15) costituiscono fattori importanti per il verificarsi delle modifiche sopra. cambiamenti del tessuto Amiodarone-indotto sembrano essere associati con il trattamento farmacologico prolungato. Nei cani, tiroide modifiche subcellulare non sono stati osservati dopo un singolo, ad alte dosi per via endovenosa iniezione amiodarone, mentre sono diventati evidenti dopo iniezioni multiple per 1 settimana (35). C. Effetto sul autoimmunità tiroidea L'effetto di amiodarone sulla autoimmunità tiroidea è una questione di disaccordo. Lo iodio può indurre autoimmunità tiroidea nell'uomo (36) e animali (37. 38) Pertanto, l'eccesso di iodio liberato dalla amiodarone potrebbe essere coinvolto nella comparsa di fenomeni autoimmuni della tiroide. In uno studio prospettico di 37 pazienti assegnati in modo casuale a placebo o trattamento con amiodarone dopo infarto miocardico, anticorpi perossidasi antitiroidei de novo si è verificato nel siero di 6 su 13 (55) dei pazienti trattati con Amiodarone ed in nessuno dei pazienti trattati con placebo (39). È interessante notare che questi autoanticorpi, che appaiono presto nel corso del trattamento con amiodarone, non potevano più essere rilevati 6 mesi dopo la sospensione del farmaco (39). Questo fenomeno è stato attribuito ai primi e transitori effetti tossici di amiodarone sulla tiroide, che porta al rilascio di autoantigeni tiroidei e conseguente insorgenza di reazioni autoimmuni tiroidee (39). Questi risultati non sono stati, tuttavia, ha confermato in numerosi successivi studi prospettici o trasversali (40. 41. 42. 43. 44). Safran et al. (40) non è riuscito a trovare una maggiore incidenza di autoanticorpi antitiroidei in 47 pazienti sottoposti a sia a breve termine e il trattamento con amiodarone a lungo termine in aree geografiche di diverso apporto di iodio ambiente. Foresti et al. (43) hanno trovato le prove di autoanticorpi tiroidei positivo a basso titolo in solo 2 dei 23 pazienti trattati con Amiodarone, una cifra non diverso da quello trovato nei pazienti trattati con altri farmaci antiaritmici. Così, la maggior parte degli studi indicano che è improbabile che gli autoanticorpi tiroidei appaiono in soggetti con test negativi prima del trattamento. La constatazione che il trattamento con amiodarone può essere associato con un aumento di alcune sottopopolazioni linfocitarie può indicare, tuttavia, che in individui suscettibili amiodarone può precipitare o aggravare preesistenti autoimmunità organo-specifica (45). Questo sembra essere particolarmente importante in amiodarone indotta ipotiroidismo (EAI), dove la maggior parte dei pazienti sono in circolazione autoanticorpi tiroidei prima del trattamento con amiodarone (9. 10). D. L'interazione di amiodarone e dei suoi metaboliti con i recettori degli ormoni tiroidei Oltre alla inibizione di tipo I e tipo II attività 5-D, amiodarone possono indurre una condizione di ipotiroidismo, come a livello tissutale. Questo è in parte legata in parte ad una riduzione del numero di recettori delle catecolamine (46. 47) e ad una diminuzione dell'effetto di T 3 su - adrenoceptors (48). Nel cuore di suini amiodarone trattati, è stata diminuita la capacità di - adrenoceptors e canali del calcio legame massimo, mentre la capacità di legame massima T 3 è rimasto invariato, indicando che amiodarone non ha indotto alcuna diminuzione funzionale del numero di T 3 ricevitori (49 ). Amiodarone non ha alcun effetto sul numero adrenergico negli animali ipotiroidei Tuttavia, il farmaco inibisce l'aumento della densità recettoriale dopo T 3 somministrazione (48. 50). Questo suggerisce che l'ormone tiroideo è necessario per l'effetto di amiodarone sulla - adrenoceptors, e che amiodarone non esercita un'azione diretta sul - adrenoceptors. Esistono può anche tessuti e adrenergico differenze sottotipo. Nel tessuto adiposo bruno di ratti tiroidectomizzati, amiodarone non ha inibito l'effetto positivo T 3 sull'espressione 1-adrenocettori, ma antagonizzato l'effetto sul numero 3-adrenergici (51). Nel fegato è stato dimostrato che amiodarone provoca una diminuzione della trascrizione del gene codificante - responsive T 3 per il recettore HDL basso (52. 53). In colture cellulari pituitarie, amiodarone inibito in modo dose-dipendente l'aumento indotta T 3 GH mRNA (54). I meccanismi molecolari alla base di questa azione antagonista di amiodarone sugli effetti degli ormoni tiroidei non sono del tutto chiare. Essi potrebbero essere correlate a un down-regulation dei recettori degli ormoni tiroidei (TR) causate da amiodarone. Il legame del miocardio nucleare T 3 massimo dei recettori è stata ridotta in misura simile nei ratti ipotiroidei e trattati con Amiodarone (55). Nei topi trattati con questo farmaco, alcuni sottotipi TR (TR1 e TR1) sono stati effettivamente down-regolati in modo dose-dipendente (56). Tuttavia, altri sottotipi TR, come TR2 (che ha la più alta densità nel cuore mouse) e TR2, non sono stati influenzati dal trattamento amiodarone (56). DEA, ma non amiodarone, è stato segnalato per alterare il legame di T 3 TR1 pollo, ma non TR1 espressa in Escherichia coli (57. 58). L'inibizione della T 3 legame sembrava essere competitivo per TR1 e non competitivo per TR1 (57. 58). Gli studi che utilizzano mutanti TR1 suggerirebbe che la DEA non si lega alla tasca T 3 vincolante (59). Ciò sarebbe in linea con la caratteristica non competitivo di inibizione DEA su T 3 legame con TR1. Abbiamo recentemente osservato che in cellule NIH3T3 DEA (ma non amiodarone) si comporta come un debole agonista dell'ormone tiroideo, utilizzando sia TR e TR, e antagonizza l'effetto di T 3 solo quando presente in grande eccesso (60). Bakker et al. (61) hanno anche riferito che la DEA ha un effetto ormone tiroideo agonisti. Così, DEA, il principale metabolita amiodarone, potrebbe agire sia come ormone tiroideo agonisti e antagonisti, eventualmente, a seconda espressione TR in diversi tessuti. I livelli elevati di tessuto raggiunti dal farmaco durante il trattamento amiodarone croniche possono spiegare l'effetto antagonista prevalente e la situazione ipotiroidismo come osservato in tessuti come il cuore e il fegato (9). E. Amiodarone-indotto disfunzione tiroidea Anche se la maggior parte dei pazienti trattati con amiodarone rimane eutiroideo, alcuni sviluppano disfunzione tiroidea, i. e. tireotossicosi e ipotiroidismo (10). Amiodarone-indotto tireotossicosi (AIT) sembra verificarsi più frequentemente nelle aree geografiche con bassa assunzione di iodio, mentre AIH è più frequente nelle zone di iodio-sufficiente (62. 63. 64). In particolare, in uno studio effettuato simultaneamente a Western Toscana (moderatamente basso apporto di iodio) e Massachusetts (normale assunzione di iodio), si è constatato che l'incidenza di AIT era circa 10 in Italia e 2 negli Stati Uniti, mentre l'incidenza di AIH era 5 in Italia e 22 negli Stati Uniti (61) (Fig. 3). Due studi hanno valutato prospetticamente l'incidenza di disfunzione tiroidea amiodarone-indotta. In uno studio su 58 pazienti eutiroidei consecutivi che risiedono in una regione olandese con apporto di iodio moderatamente sufficiente, AIT si è verificato nel 12,1 dei casi e AIH a 6,9 (44). In uno studio prospettico effettuato in una zona italiana moderatamente iodio carente, AIT si è verificato in 2 su 13 pazienti (15) e epatite autoimmune in 5 su 7 pazienti (71) che avevano evidenza di Hashimotos tiroidite prima del trattamento (65). Una elevata prevalenza di disfunzione tiroidea è stato recentemente riportato in una zona di iodio-carenti (Sardegna, Italia) in una popolazione di giovani adulti con talassemia major che ha ricevuto la terapia con amiodarone (66). Cinque dei 22 pazienti (23) hanno sviluppato ipotiroidismo manifesto, rispetto al 3 di 73 (4) Controllo pazienti - thalassemic non sottoposti a terapia con amiodarone, e 3 pazienti trattati con Amiodarone (14) hanno sviluppato AIT (2 palese, uno subclinico) (66). Nel caso della talassemia, danni alla tiroide legate ad un aumento dei depositi di ferro intratiroidei probabilmente contribuito al alto tasso di disfunzione tiroidea amiodarone-associata, in particolare ipotiroidismo. In generale, i vari studi pubblicati hanno riportato un'incidenza complessiva di AIT variabile da 1 a 23 e di AIH va da 1 a 32 (11). Così, indipendentemente assunzione di iodio, si può stimare che l'incidenza di disfunzione tiroidea amiodarone indotta essere compresa tra 2 e 24 (11), più comunemente nell'intervallo 1418 (10). Vale la pena ricordare che in uno studio l'aggiunta di fenitoina di amiodarone è stato associato con un 49 incidenza di disfunzione della tiroide dopo un follow-up prolungato (67). Allo stesso modo, la valutazione di una grande serie di adulti con malattia cardiaca congenita ha rivelato una prevalenza di disfunzione tiroidea in 36 pazienti (68): il sesso femminile, la malattia di cuore cianotica complessa, precedente Fontan-tipo di chirurgia, e una dose di amiodarone 200 mg / die sembrava essere fattori di rischio per l'insorgenza di disfunzione tiroidea amiodarone-associato (68). 1. tireotossicosi Amiodarone-indotta. AIT può svilupparsi, spesso improvvisamente e in modo esplosivo, presto o dopo molti anni di trattamento con amiodarone (69). Trip et al. (44) hanno osservato che la durata media del trattamento con amiodarone prima del verificarsi di AIT era di circa 3 anni, con una probabilità di 0,025 dopo 18 mesi e 0.335 dopo 48 mesi. Nello studio prospettico di Martino et al. (65), due pazienti hanno sviluppato AIT 12 e 29 mesi dopo l'istituzione della terapia. Mariotti et al. (66) hanno riportato la presenza di AIT dopo 2147 mesi di terapia con amiodarone. Una caratteristica interessante di AIT è che, a causa di stoccaggio del tessuto del farmaco e dei suoi metaboliti e al loro rilascio lento, l'effetto di amiodarone può persistere per un lungo periodo di tempo. È, quindi, non sorprende che AIT può svilupparsi anche molti mesi dopo la sospensione del farmaco (63). La dose giornaliera o cumulativa di amiodarone non sembra essere rilevante per il verificarsi di AIT. Non esistono parametri che consentono di prevedibilità AIT (44), anche se è stato suggerito che la mancanza di base di una risposta TSH al TRH può rappresentare un fattore di rischio per la successiva occorrenza di AIT (70). Una predominanza parente di AIT tra gli uomini, con un rapporto M: F di 3: 1, è stata riportata (67. 71). La patogenesi della AIT è complesso e non completamente compresi. La malattia può svilupparsi sia in normale tiroide o in una ghiandola ad anomalie preesistenti. In uno studio in una zona moderatamente iodio carente, gozzo diffuso è stato trovato in 29 di AIT, e gozzo nodulare si è verificato in 38, ma la tiroide era apparentemente normale nei restanti 33 casi (63). Il verificarsi di AIT in apparentemente normali tiroide è stata riportata anche in studi provenienti da zone di iodio-sufficiente (26. 44. 69. 72). Umorale autoimmunità tiroidea sembra giocare piccolo, all'occorrenza, ruolo nello sviluppo di AIT in pazienti senza sottostante disturbi della tiroide. antithyroglobulin di circolazione, perossidasi antitiroidei, e TSH-recettore (TRAb) anticorpi sono stati trovati solo in pazienti con preesistente AIT anomalie della tiroide (gozzo diffuso per lo più), ma non in quelli con apparentemente normali tiroide (Fig. 4) (73). Mentre la maggior parte degli studi non sono riusciti a osservare lo sviluppo di TRAb nei pazienti AIT (44. 72. 73), in uno studio condotto su 12 pazienti giapponesi, 1 paziente tireotossicosi sviluppato associata a positività transitoria per TRAb, che era, però, privo di ormone tiroideo l'attività rilasciante in coltura follicoli tiroidei umani (74). Una possibile ipotesi patogenetica suggerisce che AIT è dovuto ad un'eccessiva sintesi dell'ormone tiroideo indotta dal carico di iodio. Intratiroidea contenuto di iodio, valutata Fluorescenza X, è risultato essere notevolmente maggiore in pazienti AIT, indipendentemente dalla presenza di un'anomalia tiroide intrinseca (75). Il test di scarica perclorato è negativo, indicando che non vi è alcuna perdita di valore rilevante di iodio organificazione (76. 77). È interessante notare che una normalizzazione del contenuto di iodio intratiroideo stato segnalato dopo il restauro di eutiroidismo in pazienti AIT (69). Nei pazienti con preesistenti alterazioni della tiroide (diffusa o gozzo nodulare, malattia di Graves latente), il 24-h della tiroide di iodio radioattivo captazione valori (Raiu) sono stati in alcuni casi superiore a 8 (e alto come 64), nonostante il carico di iodio (78) , anche se in aree iodio sufficiente come gli Stati Uniti, il RAIU è quasi sempre molto basso. Questo suggerisce che nei pazienti con una malattia della tiroide sottostante e residenti in una zona leggermente iodio carente, la tiroide potrebbe non adattarsi normalmente al carico eccesso di iodio, con conseguente valori Raiu inappropriatamente elevata nonostante la presenza di iodio plasma eccesso. Questo sottogruppo di pazienti AIT solito hanno siero normale o leggermente elevati livelli (79) interleuchina-6 (IL-6) (Fig. 5). Questa citochina è un buon indicatore di processi tiroide-distruttivo e, di conseguenza, aumenta la circolazione dopo la terapia con iodio radioattivo, iniezione di etanolo intranodulare, e l'aspirazione con ago sottile (80). Un aumento della concentrazione di IL-6 si trova anche in tiroidite subacuta (81). Il fatto che siero IL-6 sono normali o leggermente aumentata in questo sottogruppo di pazienti AIT suggerisce che i processi della tiroide distruttivo non rappresentano un importante meccanismo patogenetico nella maggior parte dei casi. Questa forma di AIT con un'anomalia di fondo della tiroide, i valori Raiu normali / elevati ma valori bassi di iodio regioni sufficienti, e normali / leggermente elevati livelli sierici di IL-6 livelli, è stato definito come tipo I AIT (79) (Tabella 4). Un ulteriore supporto al concetto che di tipo I AIT è dovuto alla sintesi degli ormoni tiroidei eccessiva di iodio-associati in eccesso viene dalla constatazione che questi pazienti hanno colore flusso Doppler modelli (CFD) (modello I-III) che indicano una ghiandola iperfunzionante con ipervascolarizzazione, come visto in ipertiroidismo spontaneo (82. 83) (Fig. 6). Se eccessiva sintesi degli ormoni tiroidei può spiegare la presenza di ipertiroidismo nei pazienti con preesistente (subclinica) disturbi della tiroide, qual è il meccanismo che porta a AIT nei pazienti con apparentemente tiroide normale ghiandole Questi pazienti di solito non hanno anomalie della tiroide rilevabili all'esame fisico o ecografia, anche se in alcuni casi ci può essere un piccolo, tenero gozzo, e le prove della tiroide autoanticorpi sono negativi. Inoltre essi hanno (di solito 23) valori molto bassi Raiu (77. 78). Siero di IL-6 concentrazioni sono normalmente nettamente elevati (78) viene osservato (Fig. 5), ed il modello 0 (che indica l'assenza di ipervascolarizzazione) su CFD (82. 83) (Fig. 6). Entrambe le caratteristiche di cui sopra sono tipicamente riscontrati nei processi tiroidei distruttivo, come tiroidite subacuta (81. 83). Un ulteriore supporto al concetto che questa forma di AIT, definito come tipo II (79) (Tabella 4), è relativo a un processo tiroide distruttivo è fornito dalla esame istopatologico delle tiroide di alcuni pazienti. Mentre i pazienti trattati con Amiodarone eutiroidei mostrato minima o nessuna evidenza di danni follicolari della tiroide, le ghiandole di due pazienti con AIT hanno mostrato da moderata a grave danno follicolare e la rottura (84). Altra piccola serie chirurgico ha mostrato segni di danni alla tiroide, con gonfiore delle cellule follicolari, vacuolizzazione del citoplasma, e fibrosi (85. 86. 87. 88) (Tabella 5). Pertanto, tipo II AIT sembra essere una forma di tiroidite distruttiva con perdita associata di ormoni preformati da follicoli danneggiati. Questo è in linea con gli studi in vitro che dimostrano l'effetto citotossico di amiodarone e dei suoi metaboliti (30. 32). Un ulteriore supporto deriva dall'osservazione che in questo sottogruppo di pazienti AIT, la fase thyrotoxic viene talvolta seguito da ipotiroidismo lieve (89), come può accadere dopo tiroidite subacuta. Questa progressione può essere accelerato dalla riesposizione del paziente ad un carico di iodio (90). Per riassumere, esistono due principali forme di AIT. Tipo I AIT solito si verifica in tiroide anormali ed è dovuto alla sintesi dell'ormone tiroideo eccessivo di iodio-indotta e tipo II rilasciare AIT è una tiroidite distruttiva che porta al rilascio di ormoni tiroidei preformati dalle cellule follicolari tiroidee danneggiate. La prevalenza relativa delle due forme di AIT è sconosciuta, ma può dipendere dalla apporto di iodio ambiente. Ad esempio, in Giappone, una zona di iodio-sufficiente con una bassa incidenza di gozzo multinodulare tossico, solo distruttiva tipo AIT è stato osservato (91) Definizioni di AIT possono non essere così assoluta, e spesso esistono forme effettivamente misti, in cui il diverse caratteristiche di tipo I e tipo II AIT possono coesistere. Questo è suggerito, per esempio, dalla constatazione che alcuni pazienti con tipo I AIT possono essere notevolmente aumentato siero IL-6 (79). Tuttavia, lo sforzo di identificare i diversi sottogruppi di AIT ha importanti implicazioni cliniche per quanto riguarda la difficile gestione di questa situazione difficile (vedi sotto). b. Manifestazioni cliniche. sintomi classici di thyrotoxicosis possono essere assenti, dovuto all'azione antiadrenergici di amiodarone e del suo deterioramento di conversione di T 4 a T 3 gozzo può essere presente o assente, con o senza dolore nella regione tiroide ophthalmopathy è generalmente assente, a meno che si verifica AIT in un paziente con malattia di Graves (9. 10. 11. 12). AIT può essere annunciato da un peggioramento della malattia cardiaca sottostante, con tachiaritmie o angina (63). Il verificarsi o il ripetersi di una tachicardia o fibrillazione atriale in un paziente trattato con amiodarone deve essere considerato un buon motivo per studiare la funzione della tiroide (92). La diagnosi di AIT può essere una sfida difficile nei pazienti con gravi malattie non tiroidee, in quanto quest'ultimo può dominare il quadro clinico (84) e portare ad un aumento di siero T libera 4. diminuito / soppresso TSH sierico, e riduzione T totale e libero nel siero 3 concentrazioni (62): in queste circostanze, la misurazione di siero libero T 3 concentrazione può, tuttavia, essere utile per stabilire la diagnosi (93). tireoglobulina nel siero è spesso aumentata in AIT, ma questo non può rappresentare un buon indicatore di distruzione della tiroide nei pazienti goitrous. Inoltre, la soppressione della secrezione inspiegabile siero tireoglobulina è stata segnalata in alcuni pazienti AIT (94). ormone sessuale siero globulina legante (SHBG) la concentrazione è aumentata nei pazienti con AIT, ma non nei soggetti trattati con Amiodarone eutiroidei con ipertiroxinemia (95), tuttavia, questo saggio è di importanza limitata nei singoli pazienti, a causa dei numerosi fattori che influenzano i livelli sierici di SHBG. Il trattamento di AIT è una sfida importante. L'alto contenuto di iodio intratiroideo riduce l'efficacia della terapia convenzionale thionamide farmaco (63). I valori generalmente bassi o soppressi Raiu rende la somministrazione di terapia con radioiodio non è fattibile. Un aumento dei valori Raiu stato segnalato dopo somministrazione di TSH esogeno (96). Questa possibilità dovrebbe essere rivalutato con TSH umano ricombinante. Tiroidectomia può rappresentare una valida opzione per i pazienti AIT resistenti al trattamento medico, anche se le condizioni cardiache sottostanti e lo stato tireotossico possono aumentare il rischio chirurgico o addirittura escludere la chirurgia in alcuni pazienti. Sono stati descritti circa 30 pazienti trattati con AIT tiroidectomia: questa procedura è stata associata con un controllo puntuale di tireotossicosi, e si è verificato nessun decesso (72. 87. 88. 97. 98. 99). Plasmaferesi, volto a rimuovere gli ormoni tiroidei in eccesso dalla circolazione, è stato segnalato per essere efficace (100), ma questo è di solito transitoria e seguito da un aggravamento di AIT (101. 102). b. IV. . La Endocrine Society. . . La Endocrine Society. .